发布日期：2019-03-19
铁是人体必需的一种微量元素，其作为酶或蛋白的组分参与诸多生理过程，如氧气的运输、细胞的增殖和体内的能量代谢等。铁虽好，但其在体内亦是一把无形的双刃剑，量多量少都会导致一系列疾病的发生，如缺铁性贫血、血色素沉着症等。
因此，人体有一套系统调节铁平衡的机制，这对有效的预防和控制疾病的发生发展至关重要。
盲目的补铁并不意味着人体可以吸收大量的铁铁是人体造血生成红细胞的重要原料，遗憾的是人体自身并不能合成铁，体内铁的主要来源是对仅有120天寿命的红细胞的回收利用。每天数以亿计的衰老红细胞，被脾脏巨噬细胞（一种具有吞噬功能的免疫细胞）所吞噬，之后经过一系列的降解过程把其中的铁释放出来，并暂存于脾脏以供新一轮红细胞的生成所需，从而维持体内正常的红细胞数目。
相比之下，正常人每天通过消化道（主要是十二指肠）从食物中获取的铁很少。因此，盲目的补铁并不意味着人体可以吸收大量的铁。
“无形的手”——铁调素
那么，到底是哪些分子参与调控铁的供需平衡呢？科学发现，这主要依赖于肝脏分泌的一种叫铁调素（Hepcidin）的多肽，它如同一只无形的“手”可以关闭体内唯一的铁输出“阀门”——铁输出蛋白（Ferroportin）。
当身体提示缺铁时，这只“手”不会关闭“阀门”，从而使得铁源源不断的从脾脏中释放到血液并运送到骨髓等需铁部位，同时十二指肠吸收的铁也会在一定程度上增加；而当身体提示铁过多时，“手”会立刻关掉“阀门”，从而有效减少铁从脾脏中排出和十二指肠对铁的吸收。
典型的铁负荷疾病：地中海贫血、血色素沉着症环境或遗传因素将导致铁代谢紊乱，并进一步引发贫血、铁负荷等多种疾病，其中地中海贫血和血色素沉着症，即是典型的铁负荷疾病。
地中海贫血因多发于地中海地区而得名，我国南方地区也很常见。患者由于基因缺陷导致红细胞成熟时破裂，体内严重缺乏运输氧气的正常红细胞，在反馈信号的调节下机体被迫生产更多的红细胞，该过程刺激了大量铁的摄取，但新制造的红细胞仍不能正常成熟。这种恶性循环导致被巨噬细胞吞噬的破裂红细胞越来越多，最终造成铁在肝脏、脾脏和血清中大量累积。
由此可见，贫血并不代表体内一定缺铁。血色素沉着症也是由于基因缺陷，导致“无形的手”失灵，进而造成铁在体内沉积，皮肤颜色变暗。
目前临床针对铁负荷疾病主要采用去铁、放血和脾切除等治疗手段，但这些治疗手段有诸多局限性，严重影响了治疗效果，迫切需要寻找新的药物。关于发病机理的研究发现，铁沉积主要是由于“手”的数量太少，从而不足以关掉所有的“阀门”。因此，增加铁调素——这些“手”的数量被认为是有效改善铁负荷的潜在治疗靶点。
近日，中科院生态环境研究中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室刘思金研究员的团队在金属代谢异常与毒性的研究中取得多项进展。
——他们找到了更多有效刺激铁调素表达的激活剂
该团队与国内外多家单位合作寻找铁调素的激活剂，通过对210种噻唑烷酮类化合物的筛选，发现了3个能有效刺激铁调素（“手”）表达的激活剂。通过铁调素基因缺失小鼠模型，明确了这3个化合物的作用靶点均为肝脏 Hepcidin 的表达。以血色素沉着病（Hfe-/-）小鼠为模型，证实了这些化合物能够显著降低小鼠肝脏的铁负荷水平。
同时，在地中海贫血（Hbbth3/+）小鼠模型上也证实这些化合物既能够降低小鼠体内组织中的铁负荷，并能够改善小鼠的贫血问题。机制研究证实，这些化合物主要通过抑制两种分别叫 TMPRSS6 和 P-ERK 的蛋白分子来刺激肝脏中铁调素的表达（图1）。相关研究成果发表在 Haematologica。
图1 噻唑烷酮类化合物通过增加铁调素（Hepcidin）表达来阻止铁负荷与改善贫血——他们发现了肝脏中铁的分布规律
目前，对于铁负荷状态下肝脏不同区域铁沉积的特征和程度仍然知之甚少。该团队发现，肝脏中铁呈现不均匀分布，在肝门静脉和肝动脉入口附近区域具有较高的铁含量；而在靠近肝脏远端的边缘区域铁含量显著降低（图2）。铁积累较多的区域对体内铁水平的变化更加敏感。机制研究发现，肝脏各个区域铁分布的差异主要由铁调素和铁输出蛋白组成的通路决定。相关研究成果发表在 Advanced Science。
图2 肝脏中铁的累积分布呈现显著的区域差异——他们还发现了孕期铁调素的表达规律以及合成了一种新型铁螯合剂
此外，该团队还发现正常与异常妊娠两种情况下铁调素的变化规律，同时证实了一种新的铁螯合剂——去铁胺-咖啡因二聚体（DFCAF）具有更高的去铁效果。与单独的去铁胺（DFO）相比，DFCAF的细胞渗透性更强，能更高效地螯合细胞内的铁，从而抑制肿瘤细胞的生长和转移能力。更重要的是，DFCAF能够显著清除肿瘤干细胞（CSC），减少一种重要的细胞亚群（CD44+/high/CD24-/low和ALDH+/high）。这些研究成果为揭示正常与疾病状态下的铁代谢机制提供了新的认识。研究成果分别发表于 American Journal of Hematology 和 Journal of Trace Elements in Medicine and Biology。
来源：中科院之声
