作者：卜叶发布日期：2019-01-18
黄热病是一种经蚊媒传播的自然疫源性疾病，具有发病快，传染性强和致死率高等特点，被世界卫生组织定为国际检疫传染病。至今，国际范围内对已发黄热病尚无特效治疗药物。近日，中国科学院院士高福领导的天津工业生物所蛋白质工程与疫苗研究团队在黄热病毒E蛋白结构和治疗性抗体等研究方面取得重要进展，相关研究结果以《一株针对黄热病毒囊膜蛋白的“双锁”型人源中和与保护性单克隆抗体》为题在线发表于《细胞-报告》杂志。
天津工业生物所副研究员校海霞告诉《中国科学报》记者，通过接种ＹＦＶ１７Ｄ减毒活疫苗，可有效预防黄热病毒的感染。然而，疫苗短缺和免疫普及范围受限等因素导致黄热病仍不断出现和流行。此外，与黄热病有着相似症状的登革热等黄病毒科引起的传染性疾病也加大了药物研发的难度。
近年来，单克隆抗体作为一种治疗病毒性传染性疾病的药物候选，显示出巨大的优势和应用潜力。已有研究发现，黄热病毒的囊膜蛋白（E蛋白）介导病毒侵入宿主细胞，是主要的保护性抗原和中和抗体靶点。该研究领域猜想，针对黄热病毒的中和抗体或可通过抑制病毒对宿主细胞的粘附或者病毒囊膜与细胞膜的融合，从而抑制病毒的入侵。
为探究中和抗体的作用机制，验证该抗体对病毒有无效果，高福及其研究团队率先解析了高分辨率的黄热病毒的疫苗毒株YF-17D的囊膜E蛋白融合前和融合后两种形式的晶体结构。研究发现黄热病毒的融合前E蛋白呈现二聚体构象，与黄病毒属其他成员的E蛋白的结构比较相似。在低pH条件下，黄热病毒的E蛋白呈融合后的三聚体构象，与登革病毒和蜱传脑炎病毒的融合后的E蛋白构象相似。
此外，研究人员对黄热病毒特异性中和抗体5A的功能、结构和中和机制进行了深入研究。研究发现5A具有极高的中和黄热病毒的效力，并能保护小鼠抵御致死剂量的黄热病毒攻击。结构分析还发现，5A既可以结合融合前的E蛋白二聚体，又可以结合融合后的E蛋白三聚体，像一把“双锁”。进一步的功能实验也证实，5A能够在病毒入侵的多个环节起作用：阻碍病毒对宿主细胞的吸附、抑制膜融合过程所必需的E蛋白变构和融合肽插入。这一结果证实了5A超强中和病毒的“双锁”作用机制。校海霞介绍，该研究将为黄热病毒多肽等小分子药物和免疫原的设计提供理论基础。
来源：科学网
