发布日期：2018-07-30
近日，《科学》子刊《Science Translational Medicine》上刊登了一项关于帕金森病的最新研究。这项由美国国立卫生研究院旗下国立神经学疾病与中风研究所（NINDS）资助的研究发现，我们远远低估了一条基因在帕金森病中的作用……
帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，在全世界范围内大约影响了1000万人。我们对于它的病因还不是非常了解，但一般的理论认为它受到了遗传与环境的共同影响。2004年，一群科学家们在帕金森病的遗传学根源上做出了重大突破。他们发现一条叫做LRRK2的基因一旦发生突变，就会提高帕金森病的发病风险。然而，只有3%-4%的帕金森病患者携带有这种突变，因此科学家们认为对于广大的帕金森病人群来说，还有其他的神秘病因未经揭晓。
但这项最新研究，则让我们重新审视过去的看法。在研究中，科学家们先是设计了一种分子，让它能与激活的LRRK2蛋白结合，并发出红色荧光。随后，他们在器官捐献者的大脑中进行分析，寻找哪些部位存在激活的LRRK2。
在特发性帕金森病患者中（下图），LRRK2得到了激活（图片来源：《Science Translational Medicine》）
研究发现了一个意想不到的结果：在帕金森病患者中，LRRK2蛋白在多巴胺能神经元里高度活跃。相反，在健康人中，并不存在这一现象。有趣的是，这些LRRK2蛋白都没有发生突变。也就是说，过去我们对LRRK2基因的功能只是一知半解。它的突变固然会增加帕金森病的风险，但它本身可能也参与到了帕金森病的发病中，甚至都不需要LRRK2蛋白出现变异。
那么，这些LRRK2蛋白和帕金森病之间，究竟有怎样的联系呢？它又会带来怎样的发病机制？进一步的研究，则将它与另一种关键的帕金森病蛋白——α-突触核蛋白联系到了一起。在帕金森病患者中，α-突触核蛋白的积聚会导致一种叫做“路易小体”的结构的产生，这正是帕金森病的标志之一。而在小鼠模型中，LRRK2蛋白的激活，会让细胞难以清除α-突触核蛋白，导致后者的积聚。有趣的是，倘若使用正在研发中的LRRK2抑制剂对小鼠进行治疗，则能预防α-突触核蛋白的积聚。
LRRK2抑制剂减少了α-突触核蛋白的积聚（图片来源：《Science Translational Medicine》）
“这个发现对帕金森病来说非常重要，它表明目前正在为少量患者开发的帕金森病新药，可能会让所有帕金森病患者都从中受益。”该研究的通讯作者Timothy Greenamyre博士说道。
“LRRK2将帕金森病的遗传因素与环境因素联系到了一起。我们发现氧化应激或毒素等外在因素能激活LRRK2。这可能会导致路易小体在大脑中的积聚。”本研究的第一作者Roberto Di Maio博士说道。
在找到了LRRK2的关键作用后，研究人员们期待能探索出预防LRRK2过度激活的方法。最终，我们期待针对所有帕金森病患者的有效疗法能够尽快问世。
来源：学术经纬
