发布日期：2018-02-05
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芯片上的器官可以在很大程度上模拟体内某些内环境，用于药物的测试和开发，减少动物实验的应用。最近，来自东京大学的研究人员们开发了一种芯片上的血管，研究发表在最近的《EBioMedicine》上。
这款芯片血管旨在用于研究血管的新生，以及用于开发靶向血管新生的药物，从而能够抑制肿瘤附近的血管新生以达到抑制癌症的目的。当然，也可以用于其他血管相关疾病的研究。
血管新生是一个从预先存在的血管上构建血管的特殊过程，因而可以作为一些抗癌药物的靶点。在血管新生过程中，新的毛细血管会从原有的血管中生长出来并参与适当的血管发育。但是在癌症等病理条件下，会发生非正常的血管新生，因而抑制肿瘤附近的血管新生可以缓解肿瘤的进程，也是一个有希望的治疗策略。
由于血管新生起始于内皮细胞，即血管的最内层。血管内皮细胞生长因子A（VEGF-A）以及它的受体2（VEGFR-2）触发了大部分激活和调节血管新生的机制，也可以用于药物开发的靶点。然而，测试这种一直血管新生的药物是一个非常大的挑战，经常需要使用动物模型。
作为动物模型的有效替代选择，血管芯片成为了科学家们的研究方向。“出芽式血管新生的生物化学已经得到了很好的解读。现在所欠缺的是一个好的系统，用来研究靶向血管新生有效的药物，”来自东京大学的Yukiko Matsunaga博士说。她和同事们共同开发了这款小型芯片装置，用于血管生产相关的体外实验。它很好地模拟了由血管新生成因子——VEGF-A所触发的从原始血管中产生的血管新生。
本研究中芯片上VEGF诱导的血管新生的概念图。图片来源：EBioMedicine
在脊椎动物中，VEGF共包含了5个亚型，分别是VEGF-A、B、C、D以及胎盘生长因子（PIGF）。通常在组织缺氧或有生长需要时，会分泌VEGF。这些因子在血管和淋巴脉管系统的构建和维护中起到了至关重要的作用。这些因子通过激活特定的酪氨酸激酶VEGF受体（VEGF-R）来激活信号。VEGFR-2是人类血管内皮细胞中研究得最多的受体，它可以被VEGF-A所激活，而VEGF-A VEGFR-2通路在血管新生中起到了重要作用。这个通路中还包含了决定细胞尖端茎的初始命运的DDL4（ Delta-like protein 4）NOTCH1（Neurogeniclocus notch homolog protein 1）。VEGF-A会与血管内皮细胞上的VEGFR-2相结合，引发它二聚化。从而触发VEGFR-2的细胞内激酶结构域的激活，其启动信号级联反应，导致响应细胞成为尖端细胞并在其表面表达DLL4。DLL4与其相邻内皮细胞表面的受体NOTCH1相互作用。这激活了γ-分泌酶复合物，引起分子途径的下游活化，导致对VEGF-A的敏感性降低并刺激内皮细胞增殖，因此，细胞将切换成茎细胞的命运。这使得原有血管上开始出现新生“萌芽”并向外生长。
利用芯片制备体外人微血管。图片来源：EBioMedicine
为了在体外芯片中模拟这种过程和环境，研究人员将一根单一的血管埋入凝胶中置于一块芯片上。通过细针向凝胶中添加血管内皮细胞。当向环境中添加VEGF-A后，通过显微镜，研究人员可以观察到新的毛细血管从原有的血管中“发芽”。
随着时间的推移，可以用显微镜观察到血管的新生。图片来源：EBioMedicine
这款芯片能够很好的模拟由VEGF诱导的血管新生。
为了近一步验证这款装置的生物相关性，研究人员在制造微血管之前，通过RNA沉默对其进行了修饰，靶向的是关键的DLL4基因。10天后，没有经过修饰的系统中，原始血管边缘清晰且在有VEGF存在的条件下可以观察到新生的血管发芽；而经过修饰的系统中，血管的边缘不清晰，不能够形成稳定的血管，且在VEGF存在的条件下，发生了类似迁移的行为，有一些类似新生“萌芽”可以被观察到。
敲除DLL4将影响血管的新生和稳定性。图片来源：EBioMedicine
为了验证这款芯片模型是否能够如同体内环境一样，研究人员向芯片中添加了抗肿瘤药物sorafenib或sunitinib，它们都是血管新生的抑制剂。在这个概念性验证试验中，研究人员观察到了两种药物对血管新生的有效抑制。
向芯片中添加抗肿瘤药物sorafenib或sunitinib，观察到了血管新生的抑制现象。
图片来源：EBioMedicine
研究小组成员希望该装置能够为科学家们提供一种简单的方法来测试新的血管生成抑制药物，而不需要进行动物实验。我们期待更多的芯片器官使得新药测试能够以更快速、更简便、更低成本的方式得以进行。
参考资料：
[1] Blood Vessel on a Chip to StudyAngiogenesis and Test Anti-Cancer Drugs
[2] A Vascular Endothelial GrowthFactor-Dependent Sprouting Angiogenesis Assay based on an In Vitro Human BloodVessel Model for the Study of Anti-Angiogenic Drugs
来源：康健新视野
