发布日期：2017-11-30
该研究通过药物筛选发现，临床上使用的抗心力衰竭药物Digitoxin对肺鳞癌细胞具有很好的杀伤作用，进一步机制研究表明，Digitoxin是通过激活Hippo通路下游效应分子YAP来发挥其抗肿瘤作用。与其在肺腺癌中的功能相反，YAP在肺鳞癌中扮演抑癌基因的角色，其激活会下调ROS清除基因，从而导致ROS的过度累积，最终抑制肺鳞癌的恶性进展。
肺鳞癌约占肺癌的25%。相比较于靶向治疗在肺腺癌中的广泛运用，肺鳞癌目前的靶向治疗仍处于起步阶段。季红斌研究组通过小分子化合物的筛选，发现临床上使用的抗心力衰竭药物digitoxin对肺鳞癌的细胞生长具有较强的抑制作用。在寻找digitoxin作用靶点的过程中，意外发现Hippo通路下游效应分子YAP是其发挥作用的主要分子。Digitoxin能促进YAP的核定位，从而激活YAP下游靶基因的转录。有别于YAP经典的促癌功能，大部分临床肺鳞癌样本呈现YAP的低表达，而激活YAP可显着地抑制肺鳞癌细胞的增殖，提示YAP在肺鳞癌中扮演着抑癌基因的角色。进一步的机制研究表明，YAP的激活会下调肺鳞癌谱系存活基因DNp63的表达，进而下调一系列清除ROS的基因包括GPX2，导致细胞内ROS水平的过度积累。
近年来，季红斌研究组就Hippo通路在肺癌恶性进展中的作用及机理开展了深入细致的研究：阐明Hippo通路效应分子YAP在LKB1缺失的肺腺癌恶性进展和肺腺鳞癌转分化中的作用及机制；发现Hippo通路的新成员VGLL4，揭示了其调控Hippo通路的方式及其在肺癌发生发展中的功能。该项研究工作揭示YAP在肺鳞癌中作为抑癌基因的功能和机制，并提出利用临床药物digitoxin激活YAP或是治疗肺鳞癌的潜在策略。
研究工作得到了中科院战略性先导科技项目、国家自然科学基金委、上海市科学技术委员会、上海生命科学研究院、中国博士后面上项目与台湾青年访问学者计划的资助。
来源：上海生命科学研究院
