发布日期：2017-08-07
基因疗法是近年来的热门话题。随着我们对人类基因组的认识不断加深，越来越多的科学家想要通过改造基因，治疗疾病。昨日，我们报道的人类胚胎改造，就是一个典型案例。
该研究的主要负责人Xiaoyang Wu教授（图片来源：芝加哥大学）
今日，在顶尖学术刊物《细胞》的子刊《Cell Stem Cell》中，来自芝加哥大学的Xiaoyang Wu教授团队发表了他们的一项新发现——将干细胞技术、CRISPR基因编辑技术、与皮肤移植技术相结合，一款基因疗法有望对肥胖症与2型糖尿病这两种常见疾病进行治疗。
自上世纪70年代以来，科学家们就学会了如何从烧伤患者身上分离出皮肤干细胞，在实验室中进行培育，并移植到患者的烧伤部位，进行治疗。这给Wu教授的团队带来了启示。如果我们在这些皮肤细胞中引入能治病的基因，是否就能把皮肤改造成人体的药厂，随时生产能治疗疾病的药物呢？
科学家们想在皮肤里引入能治病的基因（图片来源：《Cell Stem Cell》）
研究人员决定以小鼠糖尿病为模型检验这个想法。选择糖尿病有几个原因。首先，它的病理与皮肤无关，因此不大可能受皮肤移植的影响。其次，我们知道，用一些简单的蛋白质，就能对糖尿病进行治疗，这便于基因疗法的开发。
使用CRISPR基因编辑手段，这支团队改造了编码胰高血糖素样肽1（GLP1）的基因，引入了一个能显著提高其半衰期的突变。随后，他们将这条基因接在了一个抗体基因片段上，并在前头安上了一个受多西环素（doxycycline）诱导的启动子。按照他们的设计，如果这个基因片段能正常工作，那么在多西环素的诱导下，基因会进行表达，产生与抗体片段相融合的GLP1。在抗体片段的作用下，它能随着血流进行循环，促进胰岛素的分泌，从而起到控制糖尿病的作用。
这款基因疗法的设计示意图（图片来源：《Cell Stem Cell》）
这个实验的设计看起来很完美，但实际操作是困难重重。由于条件所限，这项实验只能先在小鼠中进行，而小鼠的皮肤移植体系极不成熟。在小鼠的免疫系统不受影响的前提下，几乎没有一例成功的皮肤移植案例。这款基因疗法，能如预想般顺畅运行吗？
为了攻克这一难题，研究人员使用了这几年新兴的“类器官”技术。他们将基因引入到小鼠的皮肤细胞后，让这些细胞在培养基上生长。在多年的摸索下，研究人员终于找到了一个能让细胞开始分层的特定环境。在这个环境的诱导下，这些原本杂乱无章的细胞变成了具有多层结构的“皮肤类器官”。它虽然和正常皮肤有着差异，但生理性质已非常接近。
皮肤“类器官”的产生，是该研究中的一大亮点（图片来源：《Cell Stem Cell》）
随后，研究人员把这些皮肤移植到了小鼠身上，并紧张地等待着小鼠的反应。令人欣慰的是，大部分小鼠没有出现显著的排斥反应。考虑到这些小鼠的免疫功能依旧保持完整，这个结果堪称突破。这也是我们首次证实，经过改造的皮肤移植物，在免疫功能完整的野生型小鼠上能长期存活。
“我们皮肤移植的成功率要超过80%，这非常令人兴奋。”Wu教授说。
移植上的皮肤细胞虽然活了下来，但这并不代表依存于皮肤细胞的基因疗法能够起效。随后，研究人员继续进行实验，试图了解他们插入的基因能否起作用。
在对照实验中，研究人员给皮肤里内嵌有基因疗法系统（但未经诱导）的小鼠，以及野生型小鼠都喂食了高脂肪的食物。两组小鼠的体重都上升明显。这表明皮肤的移植，不会影响小鼠的正常发育生长。
随后，研究人员们在高脂肪的食物里添加了诱导剂，观察小鼠们的反应。野生型小鼠和之前表现得一样，很快就胖成了气球。而皮肤里内嵌有基因疗法系统的小鼠，在诱导剂的作用下，体内的GLP1水平显著上升，这也让血液里的胰岛素水平上升，有效控制了血糖。于是，这些小鼠怎么吃也吃不胖。
在诱导剂的作用下，接受基因疗法的小鼠（左）并没有吃胖（图片来源：《Cell Stem Cell》）
“综合来看，我们的数据表明，基于皮肤的基因疗法能有效诱导GLP1的表达，用于治疗和预防由饮食引起的肥胖症和其他疾病。”研究人员写道。因此，他们相信这款基因疗法有望在未来应用于临床。
“我们突破了技术上的瓶颈，设计了一种小鼠与小鼠之间的皮肤移植模型。这些动物的免疫系统都保持着完整。我们认为这个平台有潜力带来安全持久的基因疗法。我们期待它有朝一日能应用于人体，” Wu教授说：“它能被用来递送具有疗效的蛋白，替代具有遗传缺陷的蛋白，或是移除各种毒素。”
参考资料
[1] Engineered Epidermal Progenitor Cells Can Correct Diet-Induced Obesity and Diabetes
[2] Gene therapy via skin could treat many diseases, even obesity
来源：学术经纬
