发布日期：2017-05-19
根据国家食品药品监督管理总局的定义，医疗器械 （Medical devices）是指单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具、材料或者其他物品，包括所需的软件。塑料作为一种高分子材料，具有成本低廉、加工简单、韧性好、化学惰性高和生物安全性高等优点，现在被广泛应 用于医药工业、食品工业等各个领域。
医疗器械中常用的塑料包括聚氯乙烯（Polyvinylchloride，PVC）、聚乙烯 （Polyethylene，PE）、聚苯乙烯（Polystyrene,PS）、聚碳酸酯 （Polycarbonate，PC）等。医用塑料用于制造人工脏器或 输血袋、输液袋等医疗器械，由于要与人体、血液或药液接触，要求塑料材料中的组分不能析出进入药液或人体，不会引起组织器官的毒性和损伤，对人体是无毒无害的。因此，医用塑料应具有化学稳定性和生物安全性。医用塑料的使用直接关系到人的健康和生命，因此对于其生物安全性的评估尤为重要。
目前，有约 1/3 的医疗器械由PVC 材料制成。PVC 类材料在医疗器械中应用广泛，最主要原因是具有柔软性和易弯曲性等良好的物理性质。此外，这类材料与静脉注射液和血液之间具有良好的相容性。常见的 PVC 类产品中都含有增塑剂，如邻苯二甲酸二乙酯等。
增塑剂（Plasticizer）是一种被添加到塑料专用料中，用以改进其柔软性、延伸性和加工性的物质。这种增塑剂与 PVC 的结合不是一种化学过程，而是物理过程。因此，会随着时间的增长而缓慢逸出，进入到与之接触的介质中。到目前为止，尚未发现 PVC 医疗器械本身对人体产生危害的明显证据。但是，由于患者暴露于增塑剂的情况可能性很高；因此，人们对增塑剂的生物安全性评估颇为关注。
欲评价增塑剂的安全性，首先我们要对其种类、性质、实际应用即暴露方式进行了解。
1 增塑剂的种类
国内外常用的医用增塑剂如下：
（1）邻苯二甲酸二辛酯（Diethylhexylphthalate,DEHP）： DEHP 是最常用的医用增塑剂，广泛应用于医用透明颗粒、软管颗粒的制作。DEHP 在一定的媒介接触条件下发生浸出现象，它水溶性不佳，易溶于血浆、唾液等有机 剂，有一定的肝脏毒性和生殖毒性。
（2）邻苯二甲酸二异壬酯（Diisononylphthalate,DINP）： DINP 现主要用于医疗管制设备中的增塑剂，在蒸汽消毒方面比 DEHP 更理想，且毒性较小，常用于医用 PVC 手套。
（3）己二酸二辛酯（Diethylhydroxylamine，DEHA）:DEHA 是一种用在贮存冷冻药液的材料中的增塑剂，与 DEHP 相比，毒性小，与 PVC 的相容性稍逊一筹，加工处理方面略更复杂。
（4）偏苯三甲酸三异辛酯（Trioctyltrimellitate,TOTM）： TOTM 主要用于血液和袋装输液装置，但在低温条件下柔韧性不及 DEHP。TOTM 分子量较高，迁移率较低。
（5）ATBC 类产品（如 ATBC- 乙酰柠檬酸三丁酯， BHTC- 丁酰柠檬酸三正己酯）：ATBC 类增塑剂增塑性 能优良；不溶于水；耐水性好，沸水中也不易水解；与 PVC 相容性好且无毒。
（6）环己烷1， 2- 二甲酸二异壬基酯（HexamollDiisononylhexahydrophthalate, Hexamoll DINCH）：它是 DINP 相应的氢化产物，无生殖毒性，不引起过氧化酶体增殖，迁移性小，与PVC相容性良好。医疗用品中敏感软质PVC 产品的第一选择，用于生产医用营养供给管、粘性薄膜。但 Hexamoll DINCH 价格略高，在我国销售量小。
（7）环氧大豆油（Epoxidizedsoybean oil，ESO）：环氧增塑剂 ESO 适用于一次性输液导管、医用手套和血浆袋等 PVC 制品，添加了 ESO 的血袋能够更好地在低温保存血液。ESO 增塑性能好，挥发和迁移少、光热稳定性优良、耐水油抽出且毒性低。
（8）二甘醇二苯甲酸辛酯（3- ethoxy- N,N- diethyl4- hydroxybenzamide,DEHB）：DEHB挥发性低、不易氧化、 渗出性低、耐水抽出、 与 PVC 相容性好，是一种无毒增塑剂，但增塑后的 PVC 耐低温性能一般，是目前售价较低 的新型增塑剂。它主要应用于医用各种软硬管材的制备。
2 增塑剂的临床应用及潜在风险
塑料医用材料在医疗过程中的应用十分广泛，且直接反映了增塑剂对人体的暴露方式。
循环系统中塑料制成的人工机械瓣膜耐久性好，与血液具有良好的相容性。
呼吸系统中使用的气管插管，支气管导管等具有柔软、硬度适中，生物相容性好的特点。
人工关节、骨钉这些长期暴露于组织中的制品大多加入了增塑剂。
脑外科用导管、引流管、人工耳廓、人工肾、人工角膜、隐形眼镜、人工食管、人工喉等大量应用塑料。
医用常见的诸如：注射器、输液器、输血器等一次性塑料医疗用品以及输液瓶、输液袋、储血袋等医用容器等主要材料也为塑料。
塑料医用材料中应用最广泛的塑化剂是 DEHP。现有的关于塑化剂的不良反应也多是关于 DEHP 的。动物实验表明，DEHP 最显著的不良反应是对肝脏的毒性和睾丸萎缩。DEHP的急性毒性很低；然而，长时间接触DEHP所产 生的长期毒性由其主要代谢产物 MEHP 蓄积引起。
下面以 DEHP 为例，简要介绍增塑剂潜在风险及毒性的研究现状。
（1）增塑剂对雄性生殖的毒性：
据相关报道，DEHP 与男性生殖系统的异常有一定关系，可能造成男性内分 泌的紊乱。DEHP 在一定的媒介接触条件下容易发生浸出现象。虽然其在水中不溶，但易溶于血浆、唾液等 有机溶剂。DEHP会由此迁移到药液、血液等进入人体。 一旦患者在常规治疗中（如输血，抵用呼吸管或导尿管） 摄入 DEHP，DEHP 则会被储藏在脂肪中并诱导畸形发生。研究表明，增塑剂如 DEHP 经口给予啮齿类动物时，其会以睾丸为靶器官，产生损害；原因是 DEHP 干扰了生精细胞与睾丸支持细胞之间的相互联系。
（2）增塑剂对雌性生殖毒性：
实验表明，DEHP 的主要代谢产物邻苯二甲酸单乙基己酯（MEHP）会在组织中长期蓄积长达 6 个月，DEHP 及其代谢产物 MEHP 会引起锌缺乏，对母体子宫、卵巢产生毒性作用。
（3）增塑剂的致癌作用：
研究者对于一些增塑剂是否对人体有致癌作用尚存争议。动物实验证实：长期暴露于 DEHP可引发大鼠和小鼠恶性干细胞肿瘤的发生。
（4）增塑剂的致畸性：
研究表明，低水平下接触DEHP，死胎率和吸收胎率增高，四肢或躯干畸形；高剂量下，胚胎毒性和致畸性明显。高剂量下，DEHP 急性染毒会产生肾毒性、肺毒性和心脏毒性，进而导致动物死亡。
（5）增塑剂对血液系统影响：
DEHP 对血液系统的影响包括血红蛋白含量下降、红细胞压积减小、增加血小板的粘附和聚集、成为潜在的补体激活剂。
（6）增塑剂的肝脏毒性：
美国国家癌症研究所证明， DEHP 使啮齿类动物肝脏产生癌变，对于 DEHP 高暴露下的孕妇、婴儿和儿童的不良影响更大。DEHP 在体内蓄积到一定浓度可对动物肝脏细胞膜脂质、细胞中的DNA 和蛋白质造成氧化损伤，高浓度的 DEHP 甚至可造成干细胞损伤。
3 增塑剂的安全性评价策略
3.1 增塑剂的溶出
塑化剂的溶出量是产品在临床使用过程中释放的上限量，这是塑化剂风险评估的指标之一。常用的塑化剂多为酯类，因此为脂溶性。它与 PVC 的结合方式并不是以共价键结合。因此，其易从塑料医疗器械中溶出。
溶出量的影响因素有：
①接触药液血液等的脂质含量。
②接触时间。
③温度。
④机械震荡条件。由于酯类常发生水解反应，因此，对其代谢产物的评估应给予重视。
3.2 增塑剂的摄入量
增塑剂摄入量的评价指标是利用摄入量和耐受摄入量（TI）的比值来确定患者摄入的安全指数。
TI 是指某种化合物在一定时间内接触而没有出现不良反应的剂量。人体对塑化剂可耐受的安全剂量是另一个风险评估指标。在不同医疗途径中，人体对增塑剂的摄入超过了 TI 值，其就对人体具有潜在的风险；反之则认为增塑剂的风险是可以接受的。TI 值取决于增塑剂物质本身的属性，与医疗器械的质量无关。因此，在使用不同种类的医疗器械中同一种增塑剂的安全性评价时， TI 值是可以借鉴的。
3.3 增塑剂高暴露的医疗环节
对增塑剂的评价，高危群体对增塑剂更为敏感。因此，以下高暴露的医疗环节更应受到人们的重视：
①新生儿：新生儿的交换输血、体外膜肺氧合（ECMO）、全胃 肠外营养（TPN 营养液于 PVC 袋中）、对患病新生儿的 多种治疗方法。
②对青春期男性，孕妇和哺乳期女性的血液透析。
③新生儿和成人的肠内营养。
④心脏移植或 冠状动脉旁路嫁接手术（累计剂量）。
⑤大剂量输血（重 外伤患者）。
⑥成人 ECMO 过程中输血。
4 展 望
DEHP 是目前应用最广泛的塑料医疗器械增塑剂。其对人体的危害及不良反应已受到世界各国的重视。因此，在完善现有增塑剂的安全评价体系的同时，各国都在大力推出各种无毒环保的新型增塑剂。国外PVC 医 用材料中的增塑剂现已越来越多地采用环氧大豆油、柠 檬酸酯等渗透性低、安全性高的新型增塑剂。美国已批准不含 DEHP 的 PVC 医疗器械采用新型增塑剂 TOTM 正式用于临床。
由此可见，塑料医疗器械仍是世界医疗器械的主流产品。但由于增塑剂尤其是DEHP 产生的雄性生殖毒性和肝毒性等不良反应，未来 DEHP 可能将 会逐步退出市场，性能优良且更为安全的增塑剂将替代 DEHP 用于临床。
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作者：林铌、靳洪涛、王爱平
来源：中国医学科学院药物研究所新药安全评价研究中心
