发布日期：2019-02-11
自2017年以来，人工智能技术（AI）在语音文字识别、图像识别、自动驾驶领域，已经取得了比传统技术更有说服力的实际成就。特别是在“阿尔法狗”的围棋大战后，AI和药物研发的结合成为医药产业最热门的话题之一。
利用AI的学习和深度学习技术，从药物化学、生物学的大量数据中挖掘有效信息，筛选候选化合物，并准确预测它们的理化性质、成药性质和毒性风险，任何一点的突破都会给医药行业带来前所未有的“希望和灵感”。
AI驱动药物研发被寄予厚望
纵观AI的发展历史，与其他新技术一样，经历了几次大起大落。在上世纪70~80年代，围绕AI的炒作浪潮退去之后，随之而来的是深深的挫败感和产业信心的丧失。尽管当前人们似乎都认为AI和大数据技术将为人类带来第四次工业革命，但是科学界对待AI，持怀疑态度的仍大有人在。对于许多生命科学和药物研发领域的专家来说，特定的AI算法更多像是“魔术师的帽子”，缺乏AI专业知识的制药和生物技术研究人员对“兔子”是怎么来的不一定感兴趣，而更关心的是“这只兔子”是不是他们想要的“那只”。
既然有这么多的不确定，为什么AI药物研发的初创企业和相关技术合作还如雨后春笋般大量涌现？
这是因为，近些年制药行业正在进入一种发展怪圈——“好摘的苹果都已经被摘完，只能去够更高的苹果”。疾病治疗标准的不断提高，加大了进一步提升治疗方法的困难程度，各大制药公司只能更加努力地创新，才能在竞争中胜出。创新成本的增加使得制药公司收入缩水，用于投入研发的资金就会减少，导致研发成功的机会变小，进而药企收入进一步下降，整体投资回报率持续走低。在这种情况下，制药公司唯一的出路就是向更高效、成本更低的创新模式转型，包括转向新的研发增长点，或是采用全新的研发流程。
近年来，PD-1、RNAi、CAR-T等被全球各大制药公司视为新的研发增长点，那些长久依赖于小分子药物发现的“经典”制药企业，如今正通过引入生物药管线来使自己的产品线日益多样化；而利用各种AI算法驱动的自动化和药物研发流程，正符合制药公司对全新的药物研发流程的要求，小分子药物研发公司有希望通过AI技术，使临床开发失败率大大降低，使药物研发费用和时间大大减少，这对制药企业来说无疑具有很大的吸引力（见图1）。
采用AI进行药物研发的模式及挑战
那么，如何利用AI技术促进新药研发呢？
第一种是AI研发外包模式。由制药公司提供特定的研究数据和生物靶点信息，然后由AI驱动的药物研发初创公司依靠这些数据建立模型。一旦成功筛选出候选药物，制药公司会根据协议进行授权或自行拥有该药物。这种策略灵活性高且成本较低。但是AI公司作为服务方，需要获取制药公司整个药物开发流程中最“隐私”的情报，因此，选择合适的合作伙伴是这种模式的重中之重。
Sirenas是一家利用AI机器学习结合微生物组研究发现新疗法的生物技术公司。2018年，BMS（百时美施贵宝）与Sirenas签署了一项研究合作协议，通过Sirenas的数据挖掘技术平台ATLANTIS，从全球收集的微生物样本中发现潜在的候选药物，并利用Sirenas先进的有机合成技术，在计算预测后实现化合物合成（见图2）。
第二种是在企业内部组建AI研发部门。在积极与外部合作的同时，一些制药公司也在培养内部AI专业技能型人才，建立数字基础设施，以提高数据使用效率。
2018年，诺华公司宣布完成了名为“STRIDE”的公司内部数字化转型战略第一阶段任务。据了解，该战略的重点是，建立大数据、数字基础和AI系统，用于文档管理、内部调查、高性能计算、临床试验管理等任务。诺华公司数字化转型的下一阶段目标是，实现一个由机器学习算法驱动的预测分析平台，以支持临床试验操作。
与诺华公司一样，目前几乎每一家制药巨头，如辉瑞、阿斯利康、礼来、默克、葛兰素史克等，都在采取内部重组措施，为采用AI进行药物研发做准备。
这种方式的挑战在于，如何建立内部专业的AI算法和自动化流程，以及高效的运算平台。近年来，一些公共云服务提供商为制药企业建立自己的AI平台提供了便利，如默克和Accenture与亚马逊网络服务公司（AWS）合作，利用开放应用程序编程接口（APIs），创建了基于亚马逊云平台的生命科学协作环境，帮助有需要的制药企业加速早期药物发现。类似的公共云平台不仅能让研究人员更容易地收集、访问和分析跨学科数据，还能降低公司从头部署AI的技术门槛，使制药公司能够“随时可用”地组建内部AI研发部门。
第三种是走产学研合作的道路。学术研究是AI创新和实际应用的驱动力，市场上的大量药物究其本源都是基于生物靶点学术研究基础之上的，各大公司或多或少都会“押宝”在学术研究同行的研究成果上。在AI大背景下，产学研合作识别新生物靶点或有前途的先导化合物将得到进一步发展。除了制药公司与学术界的合作，AI驱动的初创公司也在迎头赶上，Atomwise就是一个生动的例子。该公司通过提供AI分子筛选奖项（AIMS），保持着与学术界的良好互动，2018年已有100名科学家获得此奖。
无论采用哪种模式，有一点需要清楚，AI和药物开发的结合，与其说是对IT技术人员的挑战，不如说更是对药学人员的挑战。一个运营良好的AI药物研发团队，应该能够让IT科学家和药学家保持沟通无障碍，彼此交流更明晰，互相清楚对方的意图。
这一切说起来容易，但实际操作中却很困难。每个专业都有惯性思维，比如一个对于制药行业比较浅显的概念，在IT科学家的脑中可能是另一番景象。要想真正在这方面取得进展，就必须相应地调整研发投入，组建强大的包括药物研发和AI科学家的跨学科团队，并且对各自领域做到基础的认知培训。那种抱着“别的公司在做，我们也要有”的想法，在IT部门增加预算，上马一个“公司信息化项目”就自称AI驱动研发创新的做法，实在是大错特错。
另一个挑战来自AI驱动药物研发创新的本质。相较于传统的“渐进式创新”，比如发现新靶点或者新小分子家族，将其纳入公司研发管线；AI驱动下的药物发现，则意味着现有的研发和业务流程必须重新设计和自动化，以最大程度发挥机器学习、大数据和云运算的协同价值。这将带来大规模的组织变革。但现实是，生物制药行业对自己的业务和研究方法很保守，未来制药企业需要向以创新灵活性著称的科技巨头，如谷歌、英特尔、亚马逊等多多学习。
2018年，AI驱动的药物研发初创企业达成了大量融资交易，数量之多令人印象深刻，这清楚地表明，“AI用于药物研发”这一概念对于风投具有相当大的吸引力。对投资者和商业决策者来说，一个重要的问题是，AI在药物研究中需要多长时间才能带来理想的投资回报？和其他领域不同，药物研发的投资回报周期要长得多，临床概念验证的速度也非常慢。当AI提出一种新的分子作为潜在的候选药物时，无疑需要数月甚至数年时间才能在实验室和临床试验中证明它的有效性（或无效），这是一个复杂而漫长的学习循环。
科学技术本身就存在一种“创新与实施”的差距，技术创新往往不会立即改变我们的生活和工作方式，一些“惊人的发明”通常需要相当长的时间，才能在某些领域重新塑造行业模式。PD-1在上世纪90年代就已经被发现，但是免疫疗法在最近几年才真正落地；RNAi疗法在上世纪曾如火如荼，但大浪淘沙后，RNAi疗法开发领域的领军企业Alnylam在去年才算拨云见月。这些新技术从发现发明到真正转化落地都经历了几起几落。
AI驱动药物研发的未来趋势
笔者认为，未来几年，AI驱动药物研发将呈现以下几种发展趋势：
一是生物制药公司需要时间来消化吸收AI，明白AI驱动力真正能为药物开发带来什么，以及如何在工作环境和流程中运用这种新技术。而新兴的AI初创公司则需要专注于实施策略和实际应用案例的推广，以应对药物研发中特定的挑战。比如晶泰科技（XtalPi），专注于利用最前沿的计算物理、分子动力学、AI与云计算等技术，提供药物晶型预测服务。
二是将AI应用于药物研发过程，其本质是对药物研发基础和AI开发科学家的培养。医药行业需要时间来建立新的培训体系，提供跨学科的专业人才，企业的预算支出应该多从这个角度来考虑。
三是AI药物研发“初级阶段”很可能会持续一段时间，虽然对于药物研发的不同阶段已经有对应的AI驱动工具显示价值，但最终要让AI驱动对接整个药物R&D（研究与开发）始终，至少需要5~10年的时间。但是那些较早开始采用AI的制药公司，将随着时间的推移获得更大的收益。
最近，百度CEO李彦宏表示，2019年很可能“凛冬将至”，百度将对AI等技术加大投入和应用探索，以降低企业成本，提升效率，并激发新的市场需求，更好地应对经济形势的变化。百度的表态是很好的风向标，将AI应用程序和机器学习应用于药物开发，一定会成为未来生物制药行业的有效流程。虽然目前“AI+新药研发”的合作还处于从无到有、由一到二的进程中，但是我们相信，未来AI驱动下的新药研发会成为补充人类创造力的重要工具。（药渡 齐鹏）
来源：中国医药报
