发布日期：2018-10-24
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，也是导致癌症患者死亡的主要原因之一，对男性健康危害严重。全世界每年有超过110万的新增前列腺癌患者，有超过25万人因前列腺癌而死亡。
与此同时，虽然我国前列腺癌的发病率远低于西方国家，但由于生活方式西化、人口老龄化等原因，近年来前列腺癌的发病率呈逐年上升的态势。现已成为我国男性第五大常见癌症。
因此，对前列腺癌诊治开展相关研究刻不容缓。
目前临床上检测前列腺癌的方式包括：直肠指诊、前列腺特异性抗原（prostate specific antigen ， PSA）在患者血液中的浓度检测、前列腺癌特异性基因表达检测等。
然而，即便是作为目前对前列腺癌检测主要方式的 PSA 筛查，其对于降低前列腺癌致死率的帮助也是微不足道的。同时，该方法并不能确诊恶性前列腺癌，还可能带来因过度诊断和过度治疗造成的精神损伤等生理、心理上的伤害。
PCSEAT、MYU，两个可作为靶标的 lncRNA 基因
近日，中国科学院苏州生物医学工程技术研究所医学检验技术研究室高山课题组研究发现并克隆了两个可能作为前列腺癌诊断和治疗靶标的 lncRNA 基因。
lncRNA 是一种最近被定义的长度大于200个核苷酸，但没有编码潜能的非编码 RNA，它在包括细胞增殖、迁移、侵袭等非常多的生物进程中发挥着重要作用。
lncRNA 分类示意图lncRNA 分类示意图
本次发现的两个 lncRNA，其中一个为新发现，科研人员将其命名为PCSEAT（prostate cancer specific-expression and EZH2-associated transcript，前列腺癌中特异性表达并与 EZH2 相关的转录本）；另一个为 MYU （c-Myc-upregulated lncRNA，c-Myc上调表达的 lncRNA，一种在结肠癌中被发现的调控细胞周期进程的 lncRNA）。
PCSEAT（左）和MYU（右）的二级结构示意图PCSEAT（左）和MYU（右）的二级结构示意图
病人组织样本检测数据显示，PCSEAT 仅在前列腺癌组织中有较高的数量，而 MYU 在包括前列腺癌组织在内的多种人类癌组织中有较高的数量。分别以 PCSEAT 或 MYU 的数量作为区分正常前列腺组织与前列腺癌组织的方法均具有非常高的专一性和敏感性，检测精度高，对前列腺癌的早期诊断有很大的意义。因此，PCSEAT 和 MYU 分别可以作为前列腺癌诊断的标准。
科研人员在体外实验中分别显著增加这两种 lncRNA，均可以促进人前列腺癌细胞系的增殖、迁移能力，而分别减少这两种 lncRNA 的数量则可以显著减慢前列腺癌细胞增殖和迁移能力。因此，PCSEAT 和 MYU 分别可以作为前列腺癌治疗的靶标。
外泌体：运送 lncRNA 的“货车”
研究者发现，这两种 lncRNA 都可以通过被外泌体包裹的方式运输到细胞外环境，并被相应的受体细胞摄取，进而促进相应细胞的增殖和迁移能力。外泌体，是一种直径为50 - 150 nm的分泌膜封闭囊泡（胞外囊泡）。也可以理解为，它就是运送 lncRNA 的“货车”。
外泌体内包含有蛋白质、脂质、DNA、mRNA、miRNA 和 lncRNAs 等大量功能性生物分子，其可以参与影响包括细胞通讯、免疫系统和肿瘤转移等在内的多种生物学功能。2013年诺贝尔生理或医学奖即授予了三位发现细胞内部囊泡（外泌体等）运输调控机制的科学家。
由此可见外泌体在人体中的重要性和目前临床上外泌体给药等研究的热度。因为相对于其他“货车”，外泌体作为一种天然的基因“货车”，其作为药物“货车”也具有明显的优势，包括在人体中稳定存在，能够更好地保护药物；转运效率高，通透性高等。
因而，该发现也为前列腺癌治疗提供了新可能、新方向——我们可以通过设计生产调控这两种 lncRNAs 数量的 siRNA 等，并通过外泌体包裹“货车”，靶向治疗前列腺癌。
PCSEAT（左）和 MYU（右）分别在前列腺癌细胞中发挥促进细胞增殖、迁移能力的分子机理。PCSEAT 和 MYU 均可以通过被外泌体包裹的方式运输到细胞外环境，并被相应上受体细胞摄取，进而促进相应受体细胞的增殖和迁移能力。PCSEAT（左）和 MYU（右）分别在前列腺癌细胞中发挥促进细胞增殖、迁移能力的分子机理。PCSEAT 和 MYU 均可以通过被外泌体包裹的方式运输到细胞外环境，并被相应上受体细胞摄取，进而促进相应受体细胞的增殖和迁移能力。
PCSEAT 和 MYU，两种不同途径调节细胞的增值和迁移
虽然PCSEAT 和 MYU 都是潜在的可用于前列腺癌诊断、治疗的生物标志物，但是，它们调节前列腺癌细胞增值和迁移的途径却是各不相同。
先来了解两个癌症恶化过程中非常重要的标志：EZH2 和 c-Myc。
EZH2 是一种能够参与细胞周期调控、细胞增殖、细胞分化和癌症进展的靶基因，在多种恶性肿瘤组织中，都可以看到它的数量显著增多，并且它的数量也与多种癌症的不良预后反应相关。c-Myc 则是一种在细胞生长、分化和程序性细胞死亡中发挥至关重要作用的蛋白质分子，过度或不适当地产生 c-Myc 是多种癌症恶化的标志。
PCSEAT 可以通过竞争结合两种 miRNA（miR-143-3P 和 miR-24-2-5P），正向调控靶基因 EZH2 的数量，进而调控前列腺癌的发生和发展；MYU 则可以竞争结合一种 miRNA（miR-184），进而促使 c-Myc 的数量上升，从而参与调控前列腺癌的发生和发展。
因为 EZH2 广泛参与癌症的发展和进展，一直被认为是癌症的相关治疗靶点。目前，用于前列腺癌治疗的 EZH2 抑制剂已进入临床实验阶段。基于此，研究者揭示：抑制 PCSEAT 可以增强前列腺癌细胞对 EZH2 抑制剂的耐药性，这对临床上 EZH2 抑制剂的应用具有重要的意义。因此，PCSEAT 可以作为临床上检测 EZH2 抑制剂效应的生物标志物。
该研究工作的意义不仅仅在于发现了两种潜在的可用于前列腺癌诊断、治疗的生物标志物，并揭示了其促进肿瘤发生的基因的相关功能，更重要的是，该研究工作第一次揭示了 PCSEAT 的相关作用机制，并验证了 PCSEAT 作为 EZH2 抑制剂的生物标志物以及前列腺癌中外泌体给药的生物标志物的可能性。其应用能显著提高前列腺癌诊断的精准度，降低前列腺癌患者诊治费用。
来源：中科院之声
