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五年磨一剑!恶性脑肿瘤基因图谱全版图完成绘制

   日期:2018-06-07     浏览:57    
核心提示:发布日期:2018-06-07   日前,一项关于胶质母细胞瘤的最新成果在线发表于国际权威学术期

发布日期:2018-06-07

  日前,一项关于胶质母细胞瘤的最新成果在线发表于国际权威学术期刊Nature Communications上。该研究由杜克大学讲席教授阎海主导,杜克大学及约翰霍普金斯大学研究人员共同完成。

  该研究首次发现了两种新的胶质母细胞瘤分子分型,从而完成了TERTpWT-IDHWT(TERT启动子野生型-IDH野生型)胶质母细胞瘤基因谱的绘制。该突破性发现有望开发针对致死性脑肿瘤的靶向疗法,令更多患者受益。

图:成人弥漫性胶质瘤整体分子分型中胶质母细胞瘤的新基因亚型

  胶质母细胞瘤是成年人最常见且最致命的原发性恶性脑肿瘤。尽管有积极治疗,但中位总生存期小于15个月。对其基因谱的解析和分子分型的发展,为提升胶质母细胞瘤的临床治疗水平、改善预后提供了重要的支撑。

  作为脑胶质瘤分子分型研究的开拓者,阎海教授于2008年首次发现了异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变在脑胶质瘤中的重要作用;2013年,他又发现端粒逆转录酶(TERT)启动子突变是多种常见肿瘤的关键驱动因素,可作为脑胶质瘤分子分型的又一重要依据。后续研究显示, IDH基因的突变和TERT启动子的突变可对大约80%的胶质瘤患者进行分子分型。

  为此, 2014年底,阎海教授受世界卫生组织邀请,参与编写新版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》指南,引入IDH1/2等脑肿瘤分子分型标准,这是人类历史上第一次将分子分型纳入诊断金标准。

  然而,仍有20%的胶质瘤患者无TERT启动子和IDH基因突变,而这类患者通常预后最差,这部分肿瘤被命名为TERTpWT-IDHWT胶质母细胞瘤,没有成熟的遗传生物标记物,也就无法通过客观的生物标记物进行分型。

  在2018年发表的最新研究中,阎海教授及其合作者首次通过全基因组测序绘制了TERTpWT-IDHWT的基因谱。

图:TERTpWT-IDHWT胶质母细胞瘤体细胞编码改变的突变图谱

  研究者发现,TERTpWT-IDHWT肿瘤实际上由端粒维持相关的两个亚群组成,即SMARCAL1的失活突变导致的端粒延长,和TERT上游染色体重排导致的端粒激活。根据这两种新发现的端粒维持相关的机制,可以将TERTpWT-IDHWT肿瘤分为两个分子亚型。即TERT结构重排导致的端粒酶阳性亚型(IDHWT -TERTSV)和ATRX或SMARCAL1突变导致的ALT阳性亚型(IDHWT -ALT)。

图:在TERTpWT-IDHWT胶质母细胞瘤中SMARCAL1和ATRX的失活性突变以及TERT上游的重排十分常见,并且与不同的端粒维持机制有关

  该项研究继IDH突变和TERT启动子突变后,基本完成了胶质母细胞瘤基因图谱的绘制,基于这一发现,胶质母细胞瘤的分子分型有望进行更新。

  更重要的是,研究者在较年轻的TERTpWT -IDHWT胶质母细胞瘤成年患者中发现,BRAF基因存在高频突变,这为BRAF V600E/MEK的靶向药物的使用提供了依据。

  阎海教授表示:“肿瘤细胞的逃逸与生存对于药物研发可能具有非常重要的意义。寻求这些肿瘤细胞永生的机制非常重要,但非常不易。当癌症细胞被锁定时,癌细胞往往会狡猾的进行伪装和变换,因此了解多样的基因通路,可以帮助找到对付这种逃逸的办法。”

  参考资料:

[1]. Diplas B H, He X, Brosnan-Cashman J A, et al. The genomic landscape of TERT promoter wildtype-IDH wildtype glioblastoma[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 2087.

来源:奇点网

 
 
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